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ファイザー社の新規CDK4/6阻害剤Palbociclibとレトロゾールの併用により、
進行乳がん患者の無増悪生存期間が有意に延長
~ファースト・イン・クラス候補Palbociclib の第II相試験(PALOMA-1試験)の最終データ、本日学会発表~

報道関係各位

2014年4月9日
ファイザー株式会社

英文タイトル:
  • Pfizer’s Novel CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib plus Letrozole Significantly Prolonged
    Progression-Free Survival in Patients with Advanced Breast Cancer
    - - - -
    Final Phase 2 PALOMA-1 Data to Be Presented Today
    for Potential First-in-Class Palbociclib

■この参考資料について
この資料は、米国ファイザー社が2014年4月6日(米国現地時間)に発表したプレスリリースを日本語に翻訳再編集し、皆さまのご参考に供するものです。正式言語は英語であり、その内容及び解釈については英語が優先します。 http://www.pfizer.com をご参照ください。

■日本のPalbociclibに関する試験への参加について
日本は、今回試験結果が発表されたPALOMA-1には参加しておりません。進行中のPALOMA-2、PALOMA-3には参加しております。

米ニューヨーク州ニューヨーク発4月6日 ― ファイザー社は、本日、Palbociclib(PD-0332991)とレトロゾールを併用投与した無作為化第II相試験であるPALOMA-1試験の詳細な結果を発表しました。
この試験において、Palbociclibとレトロゾールの併用投与は、レトロゾール単剤と比較して、エストロゲン受容体陽性(ER+)でヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)の局所進行もしくは転移性乳がんの閉経後女性患者の無増悪生存期間(PFS)を有意に延長し、主要評価項目を達成しました。Palbociclibとレトロゾール併用投与群ではPFSの中央値が20.2ヵ月であり、レトロゾール単剤投与群の10.2ヵ月と比較して、統計学的に有意な改善を示しました(HR=0.488 [95% CI: 0.319, 0.748]; p=0.0004)。
これらのデータは、本日、サンディエゴで開催される2014年度米国癌学会年次大会でカリフォルニア大学ロサンゼルス校(UCLA)の准教授であるDr. Richard S. Finnによって発表されます(抄録番号CT101)。
※すでに発表されています(原文にはなし)。

ファイザー社オンコロジー事業部門の臨床開発およびメディカル・アフェアーズ担当シニア・ヴァイス・プレジデント兼チーフ・メディカル・オフィサーMace Rothenbergは次のように述べています。
「今回得られたデータは、このタイプの進行乳がん女性患者さんの治療をPalbociclibが大きく進歩させる可能性を示すものです。この有望な新規クラスの抗がん剤候補に関して、当社が研究開発の先頭に立っていることは私たちの誇りです。Palbociclibについては、乳がんおよび乳がん以外のがん種を含む広範な臨床開発プログラムが開始されています」

有効性の副次評価項目である治療継続期間と臨床的利益率の最終結果では、Palbociclibとレトロゾール併用群の優越性が示されました。
PALOMA-1試験の治験実施計画書に従い、副次評価項目である全生存期間(OS)の初回評価も実施されました。評価時点までに集積したイベント数に基づくと、OSの中央値は、レトロゾール単剤群で33.3ヵ月であったのに対し、併用群では37.5ヵ月であり、その差は4.2ヶ月でした(HR = 0.813, 95% CI: 0.492, 1.345)。PFSの最終解析時に得られたOSの結果からは統計的な有意差は認められませんでしたが、今後、さらなるイベントを集積し、OSのフォローアップ解析を行う予定です。

Palbociclibとレトロゾールの併用は全般的に忍容性が良好で、安全性プロファイルは過去に報告されたデータと同様でした。
Palbociclibとレトロゾールの併用群で非常によく見られた有害事象は、好中球減少症(好中球数の減少)、白血球減少症(白血球数の減少)、疲労、貧血でした。この試験の併用群で見られた好中球減少症は、休薬によって回復し臨床的に管理可能でした。発熱性好中球減少症は、この試験のいずれの群でも観察されませんでした。好中球減少症は、Palbociclibの作用機序から示唆される増殖抑制に関わる副作用であり、CDK4の阻害作用および骨髄への影響を示すものです。

2013年4月、Palbociclibは、進行/転移性ER+ HER2-乳がん女性患者の一次治療として、米食品医薬品局(FDA)より「Breakthrough Therapy」(仮訳:画期的治療薬)の指定を受けています。この指定は、PALOMA-1試験の中間データに基づくものです。当社は、Palbociclibの承認に向けて、FDAなど規制当局との協議を続けています。

【PALOMA-1について】

PALOMA-1試験(別名「1003試験」および「TRIO-18」)は、閉経後ER+ HER2-進行乳がん女性患者を対象とし、Palbociclib(125 mg 1日1回を3週間投与1週間休薬のサイクルで繰り返す)とレトロゾールの併用投与と、レトロゾール単剤投与(2.5 mg 1日1回連続投与)のPFSを比較評価する第II相試験です。この試験は2つのパートに分かれており、パート1にはER+ HER2-進行乳がん患者66名が参加しました。パート2には、腫瘍にバイオマーカー(サイクリンD1増幅かp16喪失またはその両方)が存在する99名が参加しました。
本試験の最終結果では、パート1、パート2いずれにおいても、治験治療群(Palbociclib・レトロゾール併用)において統計学的に有意なPFSの改善を達成しました。PFSは、無作為化時から疾患進行、もしくは死亡(原因を問わない)までの時間です。

PALOMA-1は、ジョンソンがんセンターの「レブロン/UCLA女性のがん研究プログラム」との共同で行われ、治験総括医師はDennis Slamon博士でした。世界で101の治験実施医療機関が参加する多施設共同試験です。

【ER+ HER2-乳がんにおけるPalbociclib開発プログラムについて】

ファイザー社は、治験担当医師および世界の乳がん専門家と緊密に協働して、ER+ HER2-乳がんの各病期やさまざまな治療セッティングにおいて広範なPalbociclibの開発プログラムを確立しました。

当社は、進行/転移性乳がんにおけるPalbociclibの2つの第III相試験を開始しています。
PALOMA-2試験(別名「1008試験」)は、閉経後ER+ HER2-進行乳がん患者を対象に、一次治療としてPalbociclib・レトロゾールの併用とレトロゾール・プラセボの併用を比較評価する無作為化(2:1)、多施設共同、二重盲検第III相試験です。
PALOMA-3試験(別名「1023試験」)は、内分泌療法後に疾患が進行したホルモン受容体陽性(HR+)HER2-転移性乳がん患者を対象に、Palbociclib・フルベストラントの併用とフルベストラント・プラセボの併用を比較評価する無作為化(2:1)、多施設共同、二重盲検第III相試験です。

さらに、進行/転移性乳がんおよび早期乳がんを対象とした医師主導型試験が開始され、患者登録が始まっています。このような試験にはPEARL試験とPENELOPE-B試験があります。
PEARL試験は「Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama」(GEICAM、「スペイン乳がん研究グループ」)が主導し「Central European Cooperative Oncology Group」(CECOG、「中央ヨーロッパ共同オンコロジー・グループ」)も参加している、無作為化(1:1)、多施設共同、非盲検の第III相試験であり、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤(レトロゾールまたはアナストロゾール)による前治療に治療抵抗性を示したER+ HER2-閉経後転移性乳がん女性患者を対象に、Palbociclib・エキセメスタンの併用とカペシタビン単剤を比較評価する試験です。
PENELOPE-B試験は無作為化(1:1)、二重盲検、プラセボ対照の第III相試験であり、術前化学療法と手術後に高再発リスクを示したHR+ HER2正常(別名HER-)早期ステージの乳がん患者を対象に、Palbociclib・標準的内分泌療法の併用とプラセボ・標準的内分泌療法の併用を比較評価する試験です。この国際共同試験は、ジャーマン・ブレスト・グループ(GBG、「ドイツ乳がんグループ」)の主導です。

乳がんおよびその他のがん種を対象とした、または進行中の臨床試験に関する詳細は、次のウェブサイトでご覧いただけます。www.clinicaltrials.gov.

【Palbociclibについて】

Palbociclibは開発中の経口分子標的薬であり、サイクリン依存性キナーゼ(CDK) 4および6を選択的に阻害して、細胞周期を調節するとともに腫瘍細胞の増殖を抑制します1
細胞周期の調節の欠損はがんの特徴であり、多くのがんにおいてCDK4/6が過剰に活性化され、細胞増殖が制御できなくなっています2,3。CDK4/6は、細胞周期の調節に主要な役割を演じており、細胞を成長フェーズ(G1期)からDNA複製が行われるフェーズ(S期)へ移行させる誘因となります4,5。CDK4/6はER陽性乳がんにおいて高頻度に活性化されており、ERシグナルの下流に位置する主要な標的です6,7。非臨床データから、CDK4/6とERシグナルの両方を阻害することにより、G1期にあるER陽性乳がん細胞株の増殖を相乗的に抑制することが示唆されています。
Palbociclibは開発中の化合物であり、いずれの国においても製造販売承認を取得していません。

<脚注>
  1. 1) Clinicaltrials.gov. Study of Letrozole with or without PD 0332991 for the first-line treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. Available here: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00721409?term=PD+0332991&rank=10. Accessed March 28, 2013.
  2. 2) Shapiro GI. Cyclin-dependent kinase pathways as targets for cancer treatment. J Clin Oncol. 2006;24(11):1770-1783.
  3. 3) Weinberg RA. The Biology of Cancer. New York, NY. Garland Science; 2013.
  4. 4) Hirama T and H. Phillip Koeffler. Role of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors in the Development of Cancer. Blood. 1995; 86: 841-854.
  5. 5) Fry D et al. Specific Inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts. Molecular Cancer Therapeutics. 2004; 3: 1427-1437.
  6. 6) Finn RS et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77.
  7. 7) Lamb R, Lehn S, Rogerson L, Clarke RB, Landberg G. Cell cycle regulators cyclin D1 and CDK4/6 have estrogen receptor-dependent divergent functions in breast cancer migration and stem cell-like activity. Cell Cycle. 2013;12(15):2384-2394.

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