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ファイザー社のタファミジス、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー(TTR-FAP)の進行抑制を示す長期データが『Amyloid』誌に掲載
~遺伝性の神経変性疾患であるTTR-FAP治療薬タファミジスの、これまでで最も長い評価期間の研究結果を発表~

報道関係各位

2017年9月26日
ファイザー株式会社

英文タイトル:
  • Amyloid Publishes Long-Term Data Analysis from Pfizer
    Suggesting Tafamidis Delays Progression of TTR-FAP, a Rare Disease
    -Analysis Provides Longest Evaluation of Any Medication for Hereditary Transthyretin Amyloid Polyneuropathy (TTR-FAP), a Neurodegenerative Disease

■以下の参考資料について
この資料は、ファイザー社が2017年8 月31日(米国現地時間)に発表したプレスリリースの一部を、日本語に翻訳再編集し皆さまのご参考に供するものです。正式言語は英語であり、その内容及び解釈については英語が優先します。詳細はhttp://www.pfizer.com をご参照ください。

■日本における開発について
日本においてタファミジスメグルミン(製品名:ビンダケル)は、「トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの末梢神経障害の進行抑制」の効能・効果で、2013年9月に製造販売承認を取得し、同年11月から発売しております。本剤のトランスサイレチン型心アミロイドーシスを対象とした第III相試験には日本も参加しております。

2017年8月31日―― ファイザー社は本日、タファミジスによる治療に関する4つの試験から得られた長期の新たな中間解析結果が公表されたことを発表しました。それらの結果は、タファミジスによる治療がトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー(以下、TTR-FAPと略記)の進行抑制に関与し、未知の副作用も認められず忍容性も良好であったことを示しています。本試験結果は、『Amyloid: The Journal of Protein Folding Disorders』誌(オンライン)に掲載されています(“Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin amyloid polyneuropathy: results up to 6 years”、邦訳『遺伝性TTR-FAP治療におけるタファミジスの長期的安全性と有効性:6年間の結果』)。[i]解析の対象となったのは、最初のピボタル試験開始時またはその18カ月後の非盲検延長試験から治療を開始したTTR-FAPの中でも最も頻度の高いVal30Met変異を有する患者さん、および、12カ月間の治療を終了した後に上述の非盲検延長試験に移行したVal30Met変異以外の変異を有する患者さんでした。タファミジス(製品名ビンダケル)は、早期の症候性ポリニューロパチーを呈するTTR-FAP成人患者さんにおける末梢神経障害の進行を抑制する治療薬として、世界40カ国で承認されています。タファミジスは米国では承認されていません。

TTR-FAPは不可逆的かつ亜急性に進行する、致死性の遺伝性神経変性の希少疾患で、クオリティオブライフ(QOL)は著しく損なわれます。全世界での患者数は少なくとも10,000 人と推定されていますが、[ii]実際の患者数はもっと多い可能性があります。[iii]TTR-FAPは進行性で、有効な治療をせずに放置すると発症から平均10年で死亡に至ります。[iv],[v]遺伝子変異を有するトランスサイレチン(TTR)が原因となり、不安定なTTRタンパク質が生成され、それが原因で作られるアミロイドが、神経やその他の臓器に沈着し、機能障害を起こす疾患です。[vi],[vii]タファミジスはアミロイドの原因蛋白である遺伝子変異を有するTTRを特異的に安定化するよう設計された医薬品で、異常なTTRからアミロイドの生成を抑制することで、TTR-FAPの抹消神経障害の進行を抑制します。[viii]

アルゼンチンのブエノスアイレスにあるRaul Carrea Institute for Neurological Research(FLENI)の神経科医で筆頭著者のFabio Barroso氏(MD)は次のように述べています。「TTR-FAPは一生涯続く疾患です。今回の結果は、タファミジスが継続的な疾患修飾作用を示しただけでなく、長期にわたる十分な忍容性も示したことから、非常に重要です。過酷な進行性かつ致死性のTTR-FAPで苦しむ患者さんとそのご家族に、大きな希望をもたらしてくれるでしょう」

今回発表された研究は、タファミジスを用いた22の試験を含む大規模な臨床開発プログラムの一環として実施されました。ファイザー社は、TTRアミロイドーシスに焦点を当てた国際共同レジストリーであり、世界最大規模のリアルワールド・データベースであるTransthyretin Amyloidosis Outcomes Survey(THAOS。詳細はこちらをご覧ください。www.thaos.net)の単独スポンサーです。また当社は、医療関係者のTTRアミロイドーシスに対する意識向上を図り、患者さん、ご家族、医師間の連携を促進するための啓発活動に率先して取り組んできました。

ファイザー社 イノベーティブヘルス事業部門 希少疾病部門チーフ・メディカル・オフィサーのDr. Kevin W. Williamsは次のように述べています。「この解析は、TTR-FAPの適応で研究されている全ての薬剤の中で、最も長期にわたって実施されている前向き研究です。これまでの研究で示されたように、タファミジスは発症後、より早期の段階で投与することで、ベネフィットをもたらし、さらに長期的には疾患進行の抑制とも関連性があることを示唆しています。TTR-FAPのように、これまで治療選択肢がなかった希少疾病に対する治療法の可能性を評価することは、非常に重要です。この進行性の疾患で苦しむ患者さんにおける長期的な安全性と有効性をより理解する上で、今回の解析結果が役立つことを当社の希少疾病部門一同嬉しく思っています」

【タファミジスに関する長期的解析結果】

『Amyloid』誌にて報告された結果は、先行するタファミジスの2つの試験に参加したTTR-FAP患者さん93例を対象とした、現在進行中の長期非盲検延長試験の解析から得られたものです。[i]93例のうち、75例がVal30Met変異を有し、18例はVal30Met以外のTTR-FAPの原因となる遺伝子変異を有していました。TTR変異は、疾患の症状や重症度と関連している可能性があります。

Val30Met変異群75例のうち38例は、最初の18カ月間の無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験において、1日目から実薬群としてタファミジスによる治療を開始し、本試験の終了後も、12カ月間の非盲検延長試験にて同剤による治療を継続しました。5,[ix] 残りの37例は、最初の18カ月間の試験ではプラセボを投与されていましたが、次の12カ月間の延長試験開始と同時にタファミジスによる治療に切り替えられました。12カ月間の延長試験終了後、両群とも現在実施中の長期試験に参加しています。

<有効性>

解析結果によると、18カ月間のピボタル試験開始時からタファミジスの投与を受けている群では66カ月目で、プラセボ投与群と比較し一貫して疾患の進行が緩やかであったことが示されました。疾患進行は、下肢神経障害スコア(NIS-LL)、筋力低下を評価するNIS-LLの下位尺度、総合的なクオリティオブライフ(TQOL)スコアという3つの標準的評価項目をもとに評価されました。また、タファミジス群では、歩行困難が次の段階へ(例:歩行に介助が必要のない段階から杖が必要な段階、そして車椅子を必要とする段階へ)と進行する割合が、プラセボ投与群と比較して少ない傾向があることも示されました。
解析結果ではまた、ピボタル試験からタファミジスによる治療を受けていた群では、プラセボ群と比較して、NIS-LL、NIS-LLの下位尺度で評価した筋肉の低下、TQOLの悪化の速度が緩やかであったことも示されました。さらに、プラセボ投与後に非盲検延長試験でタファミジスに切り替えられた患者群でもその速度は低下し、最初の試験からタファミジスによる治療を受けていた群と同様になりました。

別の12カ月間の非盲検試験終了後に合流したVal30Met以外の遺伝子変異を有している群では、NIS-LLおよびその他の評価項目の悪化が認められました。[x] この群に関しては、無治療対照群または実薬対照群が設定されていなかったため結果の解釈が困難で、新たな解析には限界があります。[i]

<安全性>

解析対象となった全93例において、タファミジスは安全性に関する未知の有害事象は認められず、概ね良好な忍容性を示しました。最も多く(全体の10%以上で発現)認められた有害事象は、尿路感染症(16.1%)、転倒(12.9%)、熱傷(11.8%)、インフルエンザ(10.8%)、頭痛(9.7%)、上気道感染症(9.7%)でした。最も多く(全体の2%以上で発現)認められた重篤な有害事象は、心不全、胸痛(ともに3.2%)、敗血症、尿路感染症、一過性脳虚血発作(いずれも2.2%)でした。8名が試験期間中、試験終了後または試験中止後に死亡しましたが、いずれも薬剤との関連性はなしと評価されています。[i]

参考資料

【タファミジスについて】

タファミジス(製品名ビンダケル)は、早期の症候性ポリニューロパチーを呈するTTR-FAP成人患者における末梢神経障害の進行を抑制する治療薬として、2011年に欧州連合(EU)で初めて承認を取得しました。現在ビンダケルは、欧州、日本、ブラジル、メキシコ、アルゼンチン、イスラエル、ロシア、韓国を含む世界40カ国で承認されています。ファイザー社は2012年、TTR-FAPを適応とするタファミジスの承認申請に関する審査完了通知を米国食品医薬品局(FDA)から受領しました。タファミジスは米国では承認されていません。[xi]

TTRアミロイドーシスの分野におけるリーダーとして、当社の希少疾病部門は、TTR-FAPを適応とするタファミジスの承認に向け、今後もFDAと連携してまいります。私たちは、米国のTTR-FAP患者さんたちに、世界中の他の地域のTTR-FAP患者さんと同じ治療選択肢を提供するという目的を達成することを願っています。

<出典>
  1. [i] Barroso F, Judge D, Ebede B, et al. Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin familial amyloid polyneuropathy: results up to 6 years. Amyloid. 2017. doi:10.1080/13506129.2016.1207163.
  2. [ii] Plante´-Bordeneuve V. Update in the diagnosis and management of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 2014. 261(6):1227-1233. doi:10.1007/s00415-014-7373-0.
  3. [iii] Schmidt H, Waddington Cruz M, Botteman MF, et al. Global prevalence estimates of Transthyretin Familial Amyloid Polyneuropathy (Attr-Fap): a systematic review and projections. Presented at the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research - 19th Annual European Congress, Oct 29 - Nov 02, 2016, Vienna,Austria. Value Health. 2016;19(7):A601.
  4. [iv] Plante´-Bordeneuve V, Ferreira A, Lalu T, et al. Diagnostic pitfalls in sporadic transthyretin familial amyloid polyneuropathy, (TTR-FAP). Neurology. 2007.69(7):693-698.
  5. [v] Coelho T, Maia LF, da Silva AM, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 2013. 260(11):2802-14. doi: 10.1007/s00415-013-7051-7.
  6. [vi] Benson MD, Kincaid JC. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve. 2007.36(4):411-423.
  7. [vii] Hou X, Aguilar M-I, Small DH. Transthyretin and familial amyloidotic polyneuropathy: recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration. FEBS J. 2007.274(7):1637-50.
  8. [viii] Coelho, T, Merlini G, Bulawa CE, et al. Mechanism of action and clinical application of tafamidis in hereditary transthyretin amyloidosis. Neurol Ther. 2016.5(1):1-25. doi:10.1007/s40120-016-0040-x.
  9. [i] Barroso F, Judge D, Ebede B, et al. Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin familial amyloid polyneuropathy: results up to 6 years. Amyloid. 2017. doi:10.1080/13506129.2016.1207163.
  10. [ix] Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012.79(8):785-792. doi: 10.1212/WNL.0b013e318266 1eb1.
  11. [x] Merlini G, Plante´-Bordeneuve V, Judge DP, et al. Effects of tafamidis on transthyretin stabilization and clinical outcomes in patients with non-Val30Met transthyretin amyloidosis. J Cardiovasc Transl Res. 2013. 6(6):1011–1020.
  12. [i] Barroso F, Judge D, Ebede B, et al. Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin familial amyloid polyneuropathy: results up to 6 years. Amyloid. 2017. doi:10.1080/13506129.2016.1207163.
  13. [i] Barroso F, Judge D, Ebede B, et al. Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin familial amyloid polyneuropathy: results up to 6 years. Amyloid. 2017. doi:10.1080/13506129.2016.1207163.
  14. [xi] Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.

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希少疾病は、あらゆる病気の中でも特に深刻であり、世界中の3億5,000万人の患者さんに影響を及ぼしています。現在判明している希少疾病は7,000種類以上ありますが、承認された医薬品が存在するのは、そのうちわずか5%です。希少疾病の患者さんとその大切な人々は、より良い治療オプションを待ち望んでいます。その切迫した状況の中、ファイザーは、革新的医薬品を患者さんに届けるべく、世界的な展開を活かし、リソースと専門知識を積極的に投入しています。希少疾病に対するファイザーの重点的取り組みは、20年以上にわたる経験と、血液、神経、遺伝性代謝性疾患、呼吸器の領域における20種類以上の化合物からなるパイプライン、および世界中で承認された20種類以上の医薬品からなるグローバルポートフォリオに基づいたものです。ファイザーの希少疾病部門では、科学技術を根拠として、多くのファイザー社員の力を合わせ、希少疾病患者さんに貢献すべく日々尽力しています。

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