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再発・難治性急性リンパ性白血病治療薬「ベスポンサ®点滴静注用1mg」、製造販売承認を取得
~本邦初かつ唯一のCD22を標的とする抗体薬物複合体、単剤・週1回投与で新たな治療選択肢に~

報道関係各位

2018年1月19日
ファイザー株式会社

ファイザー株式会社(本社:東京都渋谷区、代表取締役社長:原田明久)は、2018年1月19日(金)、「再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病」の効能・効果で、抗悪性腫瘍剤/抗腫瘍性抗生物質結合抗CD22モノクローナル抗体「ベスポンサ®点滴静注用1mg」(一般名:イノツズマブ オゾガマイシン(遺伝子組換え))の製造販売承認を取得いたしましたのでお知らせいたします。

*以下、「急性リンパ性白血病」を「ALL」、「ベスポンサ®点滴静注用1mg」を「ベスポンサ」と略記

日本も参加した国際共同第Ⅲ相INO-VATE 1022試験(後述参照)、および外国第Ⅰ/Ⅱ相試験において、ベスポンサのALLに対する臨床的に意義のある有効性と安全性が認められたことから、これらの結果を取りまとめ、2017年4月に国内における製造販売承認申請を行いました。本疾患に対してベスポンサは、希少疾病用医薬品(オーファンドラッグ)に指定されています。

【ベスポンサ®の概要】

製品名 ベスポンサ®点滴静注用1mg
一般名 イノツズマブ オゾガマイシン(遺伝子組換え)
効能・効果 再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病
用法・用量 通常、成人にはイノツズマブ オゾガマイシン(遺伝子組換え)として1日目は0.8mg/m2(体表面積)、8及び15日目は0.5mg/m2(体表面積)を1日1回、1時間以上かけて点滴静脈内投与した後、休薬する。1サイクル目は21~28日間、2サイクル目以降は28日間を1サイクルとし、投与を繰り返す。投与サイクル数は造血幹細胞移植の施行予定を考慮して決定する。なお、患者の状態により適宜減量する。

【取締役 執行役員 オンコロジー部門長 中村 誠より】

「再発・難治性のALLは、急速に悪化する致死的な疾患です。本疾患に対する再寛解導入療法では、標準治療は確立されておらず、また、初回寛解導入療法に比べて治療成績が悪いのが現状で、5年生存率は10%を下回っています。治療は困難を極めていることから、新たな治療が強く望まれている領域です。
このように予後の大変厳しい再発・難治性のALLに対し、本日、同疾患を適応症としたベスポンサの製造販売承認を取得することができたことを、嬉しく思います。ベスポンサによる治療は、より多くのALL患者さんに、治癒を目指す造血幹細胞移植への移行の可能性を高めることが期待されており、新たな治療選択肢を待ち望まれている患者さんに一日も早くお届けできるよう、発売準備を進めてまいります。
オンコロジー部門では、昨年6月に営業組織を血液がんグループと固形がんグループの2グループに再編しております。今後も血液がんグループの弊社社員が、本領域ご専門の先生方に、慢性骨髄性白血病治療薬ボシュリフ(一般名:ボスチニブ)、急性骨髄性白血病治療薬マイロターグ(一般名:ゲムツズマブ オゾガマイシン(遺伝子組換え))、そしてベスポンサのより質の高い適正使用情報をお届けすることを通じ、白血病とともに生きる患者さん一人ひとりの人生にさらなる貢献をしてまいります」

参考資料

【急性リンパ性白血病(ALL)について】

ALLは、悪性白血病の一種で、予後は不良です1
米国のALLの年間罹患率は人口10万人あたり1.7例とされており(2008年から2012年のデータをもとに計算)、男性の罹患率は女性よりもわずかに高くなっています(男性:10万人あたり1.9例,女性:1.5例)2。2017年には、米国において5,970例がALLと診断されるものと推定されており、約5人に2人は成人です3。欧州の年間の粗罹患率は10万人あたり1.3例となっています4
日本におけるALLの患者数は2005年に約3,000例、2008年に約4,000例、2011年に約5,000例、2014年に約5,000例と報告されており、近年増加傾向にあります5
現在の標準治療は強力かつ長期的な化学療法です6。ALLと新たに診断された成人患者さんのおよそ20%から40%は、現在の治療レジメンによって治癒しますが7、再発または難治性の成人ALL患者さんの5年生存率は10%以下です8
ALLの症状や診断、治療法については、弊社がん患者さんとご家族向けのサイト「がんを学ぶ」の「急性リンパ性白血病を学ぶ」サイトでもわかりやすく解説しています。
http://ganclass.jp/kind/all/

【ベスポンサについて】

ベスポンサは、抗体-薬物複合体(ADC)であり、ほぼすべてのB細胞性ALLのがん細胞に発現する細胞表面抗原であるCD22を標的とするモノクローナル抗体(mAb)および細胞傷害性化合物で構成されています9。ベスポンサがB細胞性悪性腫瘍のCD22抗原と結合すると、細胞内に取り込まれ、細胞傷害性を有するカリケアマイシンが放出されて細胞を破壊します10
ベスポンサは、単剤で週に1回、1時間以上かけて点滴静脈内投与するため、外来で投与することも可能です。

【INO-VATE 1022試験について】

再発または難治性のCD22陽性ALLの成人患者さん326名が登録された、国際共同第Ⅲ相INO-VATE 1022試験において、ベスポンサ群と標準化学療法群の比較が行われ、血液学的完全寛解率、無増悪生存期間(PFS)等の評価項目で、ベスポンサ群が標準化学療法群を上回ることが明らかになりました。
なお、本試験結果は、2016年6月に『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン』誌(NEJM)に掲載されました。

<有効性>

血液学的完全寛解率は、ベスポンサ群は、標準化学療法群と比較して有意に良好なデータを示しました(80.7% [95%CI, 72.1%-87.7%] vs. 29.4% [95%CI, 21.0%-38.8%]、P<0.0001)。
全生存率(OS)について、ベスポンサ群では、標準化学療法群と比較してOSを延長する傾向が認められましたが、統計的な有意差は認められませんでした(ハザード比(HR): 0.770 [97.5%CI, 0.578-1.026]、片側P=0.0203(中間解析を考慮した最終解析での有意水準 0.0104)、中央値7.7カ月[95%CI, 6.0-9.2] vs. 6.7カ月[95%CI, 4.9-8.3])。2年生存率は、ベスポンサ群では22.6%(95%CI, 15.8%-30.0%)、標準化学療法群では9.6%(95%CI, 4.8%-16.3%)でした。
また、ベスポンサ群は、標準化学療法群と比較してPFSを有意に延長しました[HR: 0.452 [97.5%CI, 0.336-0.609]、片側P<0.0001、中央値5.0カ月[95%CI, 3.7-5.6] vs. 1.8カ月[95%CI, 1.5-2.2]]。
血液学的完全寛解達成患者のMRD陰性率は、ベスポンサ群で78.4%(95%CI, 68.4%-86.5%)、標準化学療法群で28.1%(95%CI, 13.7%-46.7%)でした(片側P<0.0001)。血液学的完全寛解達成患者の寛解持続期間の中央値は、ベスポンサ群で5.4カ月(95%CI, 4.2-8.0)、標準化学療法群で3.5カ月(95%CI, 2.9-6.6)でした(HR: 0.502 [95%CI, 0.303-0.832] 片側P=0.0031)。造血幹細胞移植へ進んだ患者さんの割合は、ベスポンサ群の方が標準化学療法群よりも高いことが示されました(43.3% vs. 11.1%、P<0.0001)。

<安全性>

ベスポンサ群で最も多く認められた有害事象は血小板減少症(49.4%,標準化学療法群では60.8%)で、次いで好中球減少症(48.8%,標準化学療法群では46.2%)でした。その他の主な有害事象は、ベスポンサ群で、貧血(33.5%)、悪心(32.3%)、発熱(31.7%)であり、標準化学療法群で、貧血(55.2%)、発熱性好中球減少症(53.8%)、悪心(47.6%)、発熱(42.0%)、下痢(38.5%)、白血球減少症(37.8%)でした。
また、グレードを問わない静脈閉塞性肝疾患(VOD)の発現率は、ベスポンサ群の13.4%に対し、標準化学療法群では0.7%でした。ベスポンサ群では、治験薬投与期間中に5例でVODの発現が認められ、その後の造血幹細胞移植後に17例でVODの発現が認められました。標準化学療法群では、治験薬投与期間中のVOD発現は認められず、その後の造血肝細胞移植後に1例でVODの発現が認められました。

【海外におけるベスポンサの承認状況について】

米国においてベスポンサは、「再発又は難治性の前駆B細胞性ALL」の成人患者さんに対する薬剤として、米国食品医薬品局(FDA)のブレークスルー・セラピー(画期的治療薬)指定および優先審査プログラムの下で審査され、2017年8月に承認されました。
欧州においては、「再発又は難治性のCD22陽性前駆B細胞性ALL」の成人患者さんに対する単剤療法として、2017年6月に承認されました。本適応には、フィラデルフィア染色体陰性(Ph-)だけでなく、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)の再発または難治性の前駆B細胞性ALLも含まれています。Ph+のCD22陽性前駆B細胞性ALL成人患者さんの場合、少なくとも1種類以上のチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)による治療が奏効しなかった患者さんを適応とします。
べスポンサは、米国において2013年3月に、欧州において同年6月に、B細胞性ALLに対する希少疾病用医薬品の指定を受けました。

<出典>
  1. 1. National Cancer Institute: Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment(PDQ®)- General Information About Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Available at: https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/adult-all-treatment-pdq#section/all (link is external). Accessed March 21, 2016.
  2. 2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012: Introduction. National Cancer Institute. Bethesda, MD; Apr 2015:101 pages.
  3. 3. American Cancer Society: What are the key statistics about acute lymphocytic leukemia? Available at: https://www.cancer.org/cancer/acute-lymphocytic-leukemia/about/key-statistics.html (link is external). Accessed January 26, 2017.
  4. 4. Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 2010;116(19):3724-34.
  5. 5. 厚生労働省 患者調査:
    http://www.e-stat.go.jp/SG1/estat/NewList.do?tid=000001031167.
  6. 6. American Cancer Society: Typical treatment of acute lymphocytic leukemia. Available at: https://www.cancer.org/cancer/acute-lymphocytic-leukemia/treating/typical-treatment.html (link is external). Accessed March 21, 2016.
  7. 7. Manal Basyouni A. et al. Prognostic significance of survivin and tumor necrosis factor-alpha in adult acute lymphoblastic leukemia. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.08.1147.
  8. 8. Fielding A. et al. Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL); an MRC UKALL12/ECOG 2993 study. Blood. 2006; 944-950.
  9. 9. Leonard J et al. Epratuzumab, a Humanized Anti-CD22 Antibody, in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma: a Phase I/II Clinical Trial Results. Clinical Cancer Research. 2004; 10: 5327-5334.
  10. 10. DiJoseph JF. Antitumor Efficacy of a Combination of CMC-544 (Inotuzumab Ozogamicin), a CD22-Targeted Cytotoxic Immunoconjugate of Calicheamicin, and Rituximab against Non-Hodgkin’s B-Cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2006; 12: 242-250.

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