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アベルマブとインライタ®の併用療法による未治療の進行腎細胞がんを対象とした
第Ⅲ相試験において、無増悪生存期間が有意に改善 ・免疫チェックポイント阻害剤とチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の併用療法で、
初めて肯定的結果が得られた第Ⅲ相試験
・PD-L1の発現が認められている患者サブグループと、PD-L1の発現を問わない全患者群の双方で
有意な無増悪生存期間(PFS)の改善
・PFSに関する中間解析結果に基づき、メルクとファイザーは米国で規制当局への申請を計画中であり、
他の保健当局とも協議中
・もう1つの主要評価項目である全生存期間(OS)の観察を本臨床試験にて継続中であり、
詳細な結果は今後の学術会議で発表予定

報道関係各位

2018年10月1日
ファイザー株式会社
メルクセローノ株式会社

●この資料は、2018年9月11日に独・メルクおよび米・ファイザーが発表した英語版プレスリリースの翻訳で、参考資料として提供するものです。正式言語は英語であり、その内容および解釈については英語が優先します。 英語版はhttp://www.merckgroup.comまたはhttp://www.pfizer.comをご参照ください。
●JAVELIN Renal 101には日本も参加しております。
●日本においてアベルマブ(製品名:バベンチオ®)は、2017年9月に製造販売承認を取得し、11月22日に発売しております。適応症は「根治切除不能なメルケル細胞癌」です。

ドイツ・ダルムシュタットおよび米国・ニューヨーク発、2018年9月11日-独メルク(以下、メルク)と米ファイザー(以下、ファイザー)は本日、第Ⅲ相試験「JAVELIN Renal 101」の肯定的かつ重要な結果を発表しました。本試験は、進行腎細胞がん(以下、腎細胞がんを「RCC」)を対象としたアベルマブ*とインライタ®(一般名:アキシチニブ)*の併用投与を、スーテント®(一般名:スニチニブ)単剤投与と比較評価するものです。計画されていた中間解析の一環として、 独立データモニタリング委員会において、アベルマブとインライタの併用投与群における中央判定に基づく無増悪生存期間(PFS)について、主要評価項目であるPD-L1陽性(1%以上)の患者サブグループだけでなく、副次的評価項目であるPD-L1発現を問わない全患者群においても統計学的に有意な改善を示したことが確認されました。統計解析計画では、PD-L1陽性の患者サブグループにおけるPFSが統計学的な有意差を示した場合、本試験の全患者群におけるPFSの統計学的有意性も解析することになっていました。JAVELIN Renal 101は、もう1つの主要評価項目である全生存期間(OS)の最終解析に向けて予定通り継続中です。本試験では安全性が懸念される未知の副作用は報告されておらず、アベルマブ、インライタ、スーテントの有害事象は、いずれも従来の安全性プロファイルと一致したものでした。メルクとファイザーは、これらの中間解析結果に基づき、米国における規制当局への申請を計画中です。また、詳細な解析結果は、今後の医学学会において発表される予定です。

ファイザーのグローバル製品開発部門の腫瘍免疫、早期開発およびトランスレーショナル・オンコロジー領域担当シニア・ヴァイス・プレジデントのChris Boshoff(M.D.、PhD.)は、次のように述べています。「JAVELIN Renal 101は、免疫チェックポイント阻害剤とチロシンキナーゼ阻害剤の併用投与で肯定的結果が得られた初の第Ⅲ相試験であり、進行RCCを対象とした新たな治療アプローチとして、アベルマブとインライタの可能性を裏付けるものです。今回の肯定的結果は、私たちがRCCの標準治療の前進を目指して長年取り組んできたことの証といえるでしょう。今回の試験結果については、今後、保健当局と詳細な協議を行う予定です」

2017年12月、米国食品医薬品局(FDA)は、未治療の進行RCCを対象としたアベルマブとインライタの併用療法をブレークスルー・セラピー(画期的治療薬)に指定しました。承認された治療薬はあるものの、進行RCCの予後は依然として不良です1。患者さんの約20%~30%が初診断時に転移期のRCCと診断されています2。遠隔転移したRCCの5年生存率は約12%です1

メルクのバイオファーマ・ビジネス研究開発部門のグローバル責任者であるLuciano Rossetti(M.D.)は、次のように述べています。「今回得られたデータは、重篤で生命を脅かす進行RCCの一次治療としてアベルマブとインライタの併用療法の可能性を示すものであり、私たちは大いに勇気付けられました。これらのデータは、JAVELIN臨床開発プログラム全体で重点を置いている、アベルマブを既存の治療薬や新規治療薬と併用投与することの可能性に対する私たちの確信を支持するものです」

JAVELIN Renal 101は、すべてのリスク群の進行RCC患者さん886名を対象とした、国際多施設共同・無作為化(1:1)第Ⅲ相臨床試験です。一次治療としてのアベルマブとインライタの併用投与の有効性と安全性を、スーテント単剤投与と比較評価します。主要評価項目は、PD-L1陽性腫瘍の患者におけるPFSまたはOSの改善について、スーテント単剤投与に対するアベルマブとインライタ併用投与の優越性を明らかにすることです。アベルマブとインライタの併用投与群では、アベルマブ10mg/kgを2週間に1回投与し、インライタ5mgの1日2回の経口投与と併用しました。スーテント単剤投与群では、スーテントを50mgを1日1回、4週間経口投与した後、2週間休薬しました。

*アベルマブとインライタの併用投与は現在、進行RCCを対象に開発中であり、進行RCCの適応症で世界の規制当局から承認を取得する保証はありません。インライタは米国において、一次治療(全身療法)に抵抗性を示した進行RCCの治療薬として単剤療法で承認されています。また欧州連合(EU)においては、インライタはスーテントまたはサイトカインによる前治療に抵抗性を示した成人進行RCCの治療薬として、欧州医薬品庁(EMA)の承認を取得しています。
※広報注)日本においては、「根治切除不能又は転移性腎細胞癌」の適応症を対象に、インライタは「1回5mgを1日2回経口投与」、スーテントは「1日1回50mgを4週間連日経口投与し、その後2週間休薬する」の用法・用量で承認されています。

参考資料

JAVELIN臨床開発プログラムについて

メルクとファイザーが共同で実施しているアベルマブのJAVELIN臨床開発プログラムは、8つの第Ⅲ相試験を含む30以上の臨床プログラムがあり、15以上の異なるがん種を対象に8,600名以上の患者さんが登録されています。JAVELIN臨床開発プログラムにはRCCの他、乳がん、胃/胃食道接合部がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、中皮腫、メルケル細胞がん、非小細胞肺がん、卵巣がんおよび尿路上皮がんが含まれています。

腎細胞がん(RCC)について

RCCは腎がんのうち最も多く見られる種類のがんで、成人のがん全体の約2~3%を占めています3,4。RCCの中で最も多いのは淡明細胞型で、全症例の約70%を占めています3。2012年には全世界で約338,000例が新規にRCCと診断され、2017年の米国単独での新規診断症例は推計で63,340例にのぼります3,5。発症率は世界的に大きく異なり、一般に北米、および中欧・東欧で高くなっています5

アベルマブについて

アベルマブは、PD-L1と呼ばれるタンパク質を特異的に阻害するヒト型抗体です。動物モデルでは、アベルマブにより自然および獲得性の免疫作用の両者に活性化が認められています。また、アベルマブがPD-L1に結合することにより、抑制されていたT細胞を介した免疫反応による抗腫瘍作用の活性化が認められています6-8。なお、アベルマブは、薬理作用としてin vitroで抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性を誘導することが確認されています8-10。2014年11月、メルクとファイザーは、アベルマブを共同開発し、製品化する戦略的提携の締結を発表しました。

米国で承認されている適応症

米国食品医薬品局(FDA)は、(i)成人および小児(12歳以上)の転移性メルケル細胞がん(mMCC)および(ii)プラチナ製剤を含む化学療法後に病勢進行が認められたか、またはプラチナ製剤を含む化学療法を使用した術前または術後の補助療法から12カ月以内に病勢進行が認められた局所進行・転移性尿路上皮がんの治療薬として、迅速承認に基づきアベルマブ(製品名:バベンチオ®)を承認しました。これらの適応での承認取得は条件付きであり、検証的試験において臨床的ベネフィットの検証が必要です。

なお欧州連合(EU)においては、アベルマブは成人を対象としたmMCCの治療薬として、欧州医薬品庁(EMA)の承認を取得しています。

FDAの添付文書に基づく重要な安全性情報

アベルマブの警告および注意事項には、免疫関連有害事象(肺臓炎、肝炎、大腸炎、内分泌障害、腎炎、腎機能障害、その他有害反応)、注入に伴う反応、胎芽・胎児毒性が含まれます。

アベルマブの投与を受けたmMCCまたは局所進行・転移性尿路上皮がん患者さんに認められた主な有害事象(患者さんの 20%以上で報告)は、疲労感、筋骨格痛、下痢、悪心、注入に伴う反応、末梢性浮腫、食欲減退/食欲不振、尿路感染症、発疹でした。

インライタ®(一般名:アキシチニブ)について

インライタは、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体-1、-2、-3を選択的に阻害する経口チロシンキナーゼ阻害剤です。VEGFR-1、-2、-3は、腫瘍増殖、血管新生、がんの浸潤(腫瘍伸展)および転移に関与していると考えられています。米国においてインライタは、一次治療(全身療法)に抵抗性を示した進行RCCの治療薬として承認されています。また、欧州連合(EU)においては、スニチニブまたはサイトカインによる前治療に抵抗性を示した成人進行RCCの治療薬として、欧州医薬品庁(EMA)の承認を取得しています。

スーテント®(一般名:スニチニブリンゴ酸塩)について

スーテントは、がんの成長、増殖、転移にかかわる複数の分子標的を阻害することによって作用する経口マルチキナーゼ阻害剤です。2つの重要なスーテントの標的である血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)と血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)は、多くのタイプの固形腫瘍において発現します。また、腫瘍の成長に必要な血管、酸素、栄養を獲得するプロセスである血管新生において重要な役割を果たすと考えられています。KIT、FLT3、RETなどの腫瘍の成長にとって欠かせないその他の標的も、スーテントによって阻害されます。
スーテントは、進行RCC、イマチニブ抵抗性またはイマチニブ不耐性の消化管間質腫瘍(GIST)、および切除不能局所進行または転移性高分化型膵神経内分泌腫瘍(pNET)の治療に適応が認められています。スーテントの術後補助療法での使用は承認されていません。

メルクとファイザーの提携について

腫瘍免疫分野は両社にとって最も重要な領域です。グローバル戦略提携によって両社は強みと能力を互いに享受しあい、抗PD-L1抗体薬 アベルマブに対するさらなる有効性の探索が可能になります。同薬は当初メルクが見出し、開発してきました。この腫瘍免疫領域における両社の提携により、アベルマブの開発、製品化、さらにはファイザーの抗PD-1抗体薬の開発が進められていきます。両社はこの提携を通じ、単剤または併用療法としてのアベルマブの研究に向けて優先度の高い国際的な臨床試験プログラムの開発に注力し、がんの新たな治療法の発見に取り組んでいます。

<出典>

  1. 1. National Cancer Institute: SEER Stat Fact Sheets: Kidney and renal pelvis. Available from: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html. Accessed July 2018.
  2. 2. Ljungberg B, Campbell S and Cho H. The Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2011;60:615-621.
  3. 3. American Cancer Society. What is kidney cancer? Available from: https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about.html. Accessed July 2018.
  4. 4. Escudier B, Porta C, Schmidinger M et al Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annal Oncol. 2014; 25(Suppl3):ⅲ 49-ⅲ 56.
  5. 5. World Cancer Research Fund International: Kidney cancer statistics. Available from: http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/data-specific-cancers/kidney-cancer-statistics. Accessed July 2018.
  6. 6. Dolan DE, Gupta S. PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy. Cancer Control. 2014;21(3):231-237.
  7. 7. Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. FcγRs modulate the anti-tumor activity of antibodies targeting the PD-1/PD-L1 axis. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295.
  8. 8. Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity activity of a novel anti-PD-L1 antibody avelumab (MSB0010718C) on human tumor cells. Cancer Immunol Res. 2015;3(10):1148-1157.
  9. 9. Kohrt HE, Houot R, Marabelle A, et al. Combination strategies to enhance antitumor ADCC. Immunotherapy. 2012;4(5):511-527.
  10. 10. Hamilton G, Rath B. Avelumab: combining immune checkpoint inhibition and antibody-dependent cytotoxicity. Expert Opin Biol Ther. 2017;17(4):515-523.

メルクについて

Merck(メルク)はヘルスケア、ライフサイエンス、パフォーマンスマテリアルズの分野における世界有数のサイエンスとテクノロジーの企業です。がんや多発性硬化症のためのバイオ医薬品を用いた治療法から、科学研究と生産に関する最先端システム、スマートフォンや液晶テレビ向けの液晶材料にいたるまで、約53,000人の従業員が人々の暮らしをより良くする技術の一層の進歩を目指しています。2017年は66カ国で153億ユーロの売上高を計上しました。
メルクは1668年に創業された世界で最も歴史の長い医薬・化学品会社で、創業家が今でも、上場企業が率いるグループの株式の過半数を所有しています。メルクの名称およびブランドのグローバルな権利は、メルクが保有しています。唯一の例外は米国とカナダで、両国ではEMDセローノ、ミリポアシグマ、EMDパフォーマンスマテリアルズとして事業を行っています。

メルクセローノ株式会社について

メルクセローノ株式会社は、「メルク・ヘルスケア ビジネス」(本社:ドイツ・ダルムシュタット)における、バイオ医薬品事業部門の日本法人です。2007年10月1日に発足し、がん、腫瘍免疫および不妊治療領域を重点領域としています。
メルクセローノ株式会社の詳細についてはwww.merckgroup.com/jp-jaをご覧ください。

ファイザーオンコロジーについて

ファイザーオンコロジーは、がんとともに生きる患者さんに意義のある影響をもたらす革新的な治療薬を追求しています。オンコロジー領域におけるリーダーとして、画期的かつアクセス可能な治療薬を迅速にお届けし、がん患者さんの生活に変革をもたらすべく取り組んでいます。業界屈指の、生物学的製剤、低分子、免疫療法からなる豊富な開発パイプラインを有し、優れた革新的医薬品を探索し、多様ながんに臨床応用することに注力して研究を進めています。オンコロジー領域において重要なことは、医薬品の製造だけでなく、緊密なパートナーシップにより患者さんの生活改善を目指すこと。学会、研究者、共同研究グループ、政府、提携先などと協力しながら、革新的医薬品によるがんの治癒、あるいは、コントロールにまい進していきます。詳しくはwww.pfizer.comをご覧ください。

ファイザーについて:より健康な世界の実現のために

ファイザーはサイエンスとグローバルなリソースを活用し、皆様が健康で長生きし、生活を大きく改善するための治療薬をお届けしています。私たちは、ヘルスケア製品の探索・開発・製造におけるクオリティ・安全性・価値の基準設定をリードしていくことを目指しています。当社のグローバルなポートフォリオには、医薬品とワクチンに加え、世界的に著名なコンシューマー・ヘルスケア製品が含まれています。ファイザーの社員は先進国および新興市場で、今、この時代に最も恐れられている疾患の予防・治療・治癒に役立つ製品を通じて健康に貢献しています。卓越した革新的医薬品企業の責務として、優れた医薬品を誰もが容易に入手できるように、ファイザーは世界中の医療従事者、政府、地域社会と協力しています。私たちに信頼を寄せてくださる皆様のため、150年以上にわたり前進を続けてきました。詳細は当社のウエブサイト(www.pfizer.com)をご覧ください。また、ファイザー株式会社(日本法人)の取り組みは、下記ホームページよりご覧いただけます。 www.pfizer.co.jp

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